Синдром Хантера

Синдром Хантера

Синдром Хантера — наследственное заболевание обмена веществ с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, характеризующееся дефицитом лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы и накоплением мукополисахаридов в тканях. При синдроме Хантера отмечается задержка роста, макроцефалия, деформация костно-суставного аппарата, поражение кожи, сердечно-сосудистой и дыхательной системы, гепатоспленомегалия, нарушение слуха, умственная отсталость. С целью диагностики синдрома Хантера проводится консультация генетика, определение экскреции гликозаминогликанов, рентгенография костей и суставов. Пациентам с синдромом Хантера показана пожизненная ферментозамещающая терапия препаратом элапраза.

Общие сведения

Синдром Хантера (мукополисахаридоз II типа) — редкое генетическое заболевание, сцепленное с Х-хромосомой, при котором вследствие ферментной недостаточности происходит неполное разрушение и накопление кислых мукополисахаридов (гликозаминогликанов) в различных тканях. Частота рождения детей с синдромом Хантера составляет примерно 1:100000-150000 новорожденных. В настоящее время в мире насчитывается не более 2000 больных синдром Хантера; по России официальная статистика отсутствует. Синдром Хантера относится к группе орфанных заболеваний, лечение которых, согласно действующему законодательству, должно осуществляться за счет средств федерального и регионального бюджета.

Причины синдрома Хантера

Развитие синдрома Хантера связано с мутацией гена идуронатсульфатазы (IDS), кодирующего лизосомный фермент идуронат-2-сульфатазу. Ген IDS картирован в локусе Xq28 на длинном плече Х-хромосомы; в настоящее время известно более 150 различных его мутаций (точечные мутации, мелкие и крупные делеции, вставки, перестройки и пр.).

В силу сцепленности наследования с Х-хромосомой, синдромом Хантера, как правило, страдают исключительно мальчики (XY). Гетерозиготные женщины в подавляющем большинстве случаев являются носителями мукополисахаридоза II типа без клинических проявлений, однако описаны несколько случаев синдрома Хантера у девочек, связанных с новой мутацией или инактивацией второй, нормальной Х-хромосомы.

Мутации в гене IDS сопровождаются дефицитом или отсутствием фермента iduronate-2-sulfatase (I2S), неполным расщеплением и накоплением в лизосомах клеток практически всех тканей и органов гликозаминогликанов (ГАГ) — дерматансульфата и гепарансульфата.

Классификация синдрома Хантера

Степень выраженности клинических проявлений синдрома Хантера (среднетяжелая, тяжелая) зависит от типа мутации в гене IDS. Так, крупные делеции и сложные перестройки, как правило, обусловливают развитие тяжелых форм синдрома Хантера. Для тяжелой степени (мукополисахаридоза типа IIА) характерно ранее развитие клинических симптомов (преимущественно в возрасте 18-36 месяцев), быстро прогрессирующее течение, выраженная умственная отсталость, полиорганное поражение. Пациенты с тяжелой формой синдрома Хантера погибают на втором десятилетии жизни.

Среднетяжелая форма (мукополисахаридоз типа IIВ) составляет примерно 1/3 всех случаев патологии. Клинические проявления синдрома Хантера обычно возникают у детей в 3-8 (иногда 10-13) лет; интеллект обычно сохранен; продолжительность жизни при благоприятных условиях может достигать 50-60 лет. Пациенты с легкой формой синдрома Хантера могут успешно реализовать себя в профессиональной сфере и иметь здоровое потомство.

Симптомы синдрома Хантера

На момент рождения дети с синдромом Хантера выглядят клинически здоровыми. Основная симптоматика развивается в среднем в 2-4 года. До этого возраста проявления заболевания неспецифичны: у детей могут отмечаться повторные риниты, шумное дыхание, пупочные и паховые грыжи, гидроцеле.

Ранним характерным признаком синдрома Хантера служит постепенное изменение внешности ребенка: черты лица становятся грубыми (гаргоилизм); язык, губы и ноздри – большими; кожа – толстой. Облик больного с синдромом Хантера дополняется низкорослостью, увеличением размеров головы (макроцефалией), короткой шеей, аномалиями зубных рядов (редкими зубами). Дети с синдромом Хантера внешне очень похожи друг на друга и напоминают братьев.

Другие ранние признаки мукополисахаридоза II типа включают хриплый низкий голос, увеличение живота, гепатоспленомегалию. Дети с синдромом Хантера склонны к частой заболеваемости ОРВИ, отитами, ларингитом, трахеитом, пневмониями; нередко у них отмечается обструктивное апноэ сна, хроническая диарея. Следствием отложения гликозаминогликанов и липидов в дерме служит возникновение узелково-папулезных высыпаний на коже плеч, бедер, лопаток. Возможно появление «монгольских пятен» в пояснично-крестцовой области, гипертрихоза.

Уже в дошкольном возрасте у детей с синдромом Хантера появляются признаки поражения опорно-двигательного аппарата, выражающиеся в тугоподвижности суставов, развитии кифосколиоза, деформации кистей по типу «когтистой лапы». Движения становятся затруднительными, походка неуклюжей; к юношескому возрасту больные с синдромом Хантера нередко делаются беспомощными инвалидами, прикованными к постели.

Неврологические нарушения, возникающие при синдроме Хантера, включают синдром гипервозбудимости, судороги, сообщающуюся гидроцефалию, спастическую параплегию, задержку речевого развития, прогрессирующую тугоухость. Со стороны зрительной системы обнаруживается помутнение роговицы, атипичный пигментный ретинит. К наиболее поздним признакам мукополисахаридоза II типа относятся кардиологические нарушения: появление шумов в сердце, приобретенные пороки сердца (чаще митральная недостаточность), кардиомиопатия и др.

У ребенка могут наблюдаться изменения психики: обидчивость, агрессивность. В зависимости от типа синдрома Хантера интеллектуальный дефект может быть небольшим или значительно выраженным. Летальный исход у больных с синдромом Хантера обычно наступает от прогрессирующей сердечной или легочной недостаточности.

Диагностика синдрома Хантера

В практике педиатра синдром Хантера встречается исключительно редко. Тем не менее, мукополисахаридоз II типа может быть заподозрен на основании клинических признаков (внешних изменений, манифестации заболевания на 2-4 году жизни, прогредиентного течения и др.). Для подтверждения диагноза дети нуждаются в консультации генетика, анализе клинико-генеалогических данных, проведении молекулярно-генетических исследований.

Важным биохимическим маркером синдрома Хантера служит повышение экскреции мукополисахаридов (дерматансульфата, гепарансульфата) с мочой, дефицит фермента идуронат-2-сульфатазы. Рентгенологические исследования костей черепа, суставов, трубчатых костей, позвоночника демонстрируют дизостоз, остеоартрит, множественные изменения позвонков.

Для обнаружения морфофункциональных изменений со стороны внутренних органов и ЦНС проводится УЗИ органов брюшной полости, ЭКГ, ЭхоКГ, электроэнцефалография, МРТ головного мозга. Морфологическое исследование тканей, полученных в результате биопсии кожи, печени, миокарда и пр., выявляет однотипные изменения — клетки, заполненные гликолипидами.

В семьях с известным генотипом и высоким риском рождения ребенка с синдромом Хантера может проводиться инвазивная пренатальная диагностика – биопсия ворсин хориона, амниоцентез или кордоцентез с определением активности идуронат-2-сульфатазы в полученном материале.

Дифференциальную диагностику синдрома Хантера следует проводить с другими формами мукополисахаридозов (прежде всего, синдромом Гурлера), а также с другими лизосомными болезнями накопления.

Лечение синдрома Хантера

Детям с синдрома Хантера необходимо пожизненное проведение ферментозаместительной терапии. На сегодняшний день единственным препаратом, зарегистрированным в США, Европе и России для лечения больных с синдромом Хантера, является идурсульфаза. Пациенты с мукополисахаридозом II типа должны получать идурсульфазу еженедельно путем внутривенного капельного введения в дозе 0,5 мг/кг массы тела.

Кроме патогенетического лечения, детям с синдромом Хантера проводятся регулярные медикаментозные курсы симптоматической и корригирующей терапии гепатопротекторами, витаминами, антиоксидантами, цитопротекторами. В комплексную терапию синдрома Хантера целесообразно включать ЛФК, физиотерапию (электрофорез лидазы на суставы, парафиновые аппликации, магнитотерапию, лазеропунктуру), занятия с дефектологом и логопедом.

Прогноз и профилактика синдрома Хантера

Синдром Хантера типа В имеет более благоприятное течение и прогноз; при своевременном и регулярном лечении продолжительность жизни больных может достигать 50-60 лет. При тяжелых формах мукополисахаридоза II типа пациенты обычно погибают до 20 лет от сердечно-сосудистой недостаточности. На сегодняшний день серьезную проблему для больных с синдромом Хантера представляет своевременное получение жизненно необходимого препарата идурсульфазы из-за его высокой стоимости.

Дети с синдромом Хантера нуждаются в наблюдении различных специалистов: детского генетика, педиатра, детского кардиолога, детского невролога, эпилептолога, детского офтальмолога, детского отоларинголога, детского хирурга, детского ортопеда.

Основным методом профилактики синдрома Хантера является медико-генетическое консультирование супружеских пар, имеющих вероятность рождения больного ребенка, а также проведение дородовой диагностики. Следует знать, что у больных с синдромом Хантера рождаются здоровые сыновья, а дочери выступают облигантыми носителями мутантного гена.

Мукополисахаридоз — симптомы и лечение

Что такое мукополисахаридоз? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Боровиковой Ольги Игоревны, генетика со стажем в 8 лет.

Над статьей доктора Боровиковой Ольги Игоревны работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов и шеф-редактор Лада Родчанина

Определение болезни. Причины заболевания

Мукополисахаридозы — это группа редких наследственных заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена веществ. Они обусловлены нехваткой определённых ферментов, которые участвуют в переработке (расщеплении) гликозаминогликанов — сложных молекул сахара.  В связи с чем эти молекулы скапливаются в организме человека в опасно большом количестве и приводят к различным изменениям [1] [14] .

Самые явные проявления мукополисахаридозов — множественные деформации костей и суставов и нарушение физического развития (задержка и утеря ранее приобретённых навыков. При определённых типах заболевания (синдромах Шейе, Гурлер — Шейе, Хантера, Санфилиппо — I, II, III типах мукополисахаридозов) помимо прочего нарушается умственное развитие, начиная с лёгких когнитивных нарушений и заканчивая глубокой деменцией [13] .

Изменения при мукополисахаридозах возникают в результате дефекта ферментного расщепления углеводной части молекулы мукополисахаридов (гликозаминогликанов). При этом в фибробластах и мезенхимальных клетках, которые способны трансформироваться в хрящевые, костные либо жировые клетки, накапливается хондроитинсульфат — вещество, являющееся основой хрящей. Это ведёт к нарушению структуры соединительной, костной и хрящевой ткани [13] .

Мукополисахаридозы встречаются очень редко: примерно у одного ребёнка среди 56-325 тысяч новорождённых. Их причиной является мутация . Эти болезни довольно сложно диагностировать из-за малой осведомлённости врачей о них. Поэтому больным часто выставляют другие диагнозы и проводят неадекватное лечение.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением — это опасно для вашего здоровья!

Симптомы мукополисахаридоза

Мукополисахаридозы делятся на несколько типов. Они различаются первичным генным дефектом, патологическим ферментом, преимущественным поражением той или иной системы органов и тканей, возрастом начала заболевания и тяжестью его течения (см. классификацию ). В целом при этих генетических патологиях встречаются множественные нарушения: поражаются костная система, хрящи, печень, селезёнка, головной мозг, роговица глаза, органы лимфатической и дыхательной системы. Из-за особенностей строения дыхательных путей возникают частые инфекционные заболевания органов дыхания и слуха, что приводит к развитию тугоухости и респираторным расстройствам — бронхитам, пневмониям и др.

К самым частым проявлениям мукополисахаридозов относят низкорослость, волосатость и нарушения развития. Они дают о себе знать с раннего детства. Лицо ребёнка, как правило, приобретает грубые черты, становится «взрослым», а голова выглядит довольно большой из-за широкого лба и короткого носа. Губы и язык тоже становятся больше, чем у сверстников. Суставы пальцев плохо гнутся и двигаются. При отдельных типах заболевания нарушается слух и зрение, повреждаются сердечные клапаны и артерии [14] .

Патогенез мукополисахаридоза

Все формы мукополисахаридоза наследуются по аутосомно-рецессивному типу, т. е. мутировавший ген должен быть у обоих родителей. Исключением является мукополисахаридоз III типа: он наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу.

Каждая форма мукополисахаридоза отличается нарушением выработки различных ферментов, что приводит к изменению функции фермента, его нехватке или отсутствию. В результате этого нарушается ферментозависимый распад гликозаминогликанов: из-за нехватки определённых ферментов организм не в состоянии преобразовывать и сохранять эти полисахариды в тканях. Нерасщеплённые гликозаминогликаны через кровь распространяются по всему организму, что приводит к их избыточному накоплению в различных органах и системах [14] . Чаще всего эти вещества скапливаются в соединительной ткани, сердце, печени, селезёнке, нервной ткани и оболочках мозга:

• Отложение гликозаминогликанов в оболочках мозга способствует сужению субарахноидальных пространств, которые находятся под паутинной оболочкой головного мозга, и формированию гидроцефалии .
• Поражение нервных клеток приводит к задержке умственного развития, прогрессирующей деменции.
• Деформация метафизов (отделов трубчатых костей), утолщение межсуставных хрящей и суставных связок становятся причинами нарушения подвижности в суставах.
• В результате отложения гликозаминогликанов в миндалинах, трахее и голосовых связках возникает отёчность верхних дыхательных путей, нарушается дыхание, что приводит к нарушению вентиляции, частым респираторным заболеваниям, отитам, обструктивным состояниям (непроходимости дыхательных путей).
• Отложение гликозаминогликанов в тканях сердца сопровождается кардиомиопатиями и формированием клапанных пороков сердца.
• Повреждение канальцев почек может приводить к прогрессирующей артериальной гипертензии.

Классификация и стадии развития мукополисахаридоза

В зависимости от первичного генетического дефекта выделяют несколько типов мукополисахаридоза:

1. МПС I типа включает в себя несколько подтипов: синдром Гурлер (H), Шейе (S) и Гурлер — Шейе (H/S) [6][7] . Мутация при данных фенотипах обнаруживается в гене IDUA, вызывает дефицит фермента альфа-L-идуронидазы [4] .
2. МПС II типа — синдром Хантера [8] . Мутация при данном заболевании обнаруживается в гене IDS, вызывает дефицит либо отсутствие идуронат-2-сульфатазы, либо дефицит или отсутствие сульфоидуронат сульфатазы [5] .
3. МПС III типа — синдром Санфилиппо — и меет несколько подтипов:
4. МПС III А обусловлен мутацией в гене SGSH, приводит к нехватке гепаран-N-сульфатазы [9] ;
5. МПС III В обусловлен мутацией в гене NAGLU, вызывает дефицит N-ацетил-α-D-глюкозаминидазы [10] ;
6. МПС III С обусловлен мутацией в гене HGSNAT, вызывает дефицит гепаран-α-глюкозаминид-N-ацетилтрансферазы [11] ;
7. МПС III D обусловлен мутацией в гене GNS, вызывает дефицит N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы [2][12] .
8. МПС IV типа — синдром Моркио — делится на два подтипа:
9. МПС IV А связан с мутацией в гене GALNS, вызывает дефицит галактозамин-6-сульфатазы;
10. МПС IV В связан с мутацией в гене GLB1, вызывает недостаточность β-галактозидазы.
11. МПС VI типа — синдром Марото — Лами — связан с мутацией гена ARSB, вызывает дефицит N-ацетилгалактозамин-4-сульфатазы [3] .
12. МПС VII типа — синдром Слая — возникает вследствие мутации гена GUSB, приводит к дефициту β-глюкуронидазы.
13. МПС IX типа является проявлением мутации гена HYAL1, приводит к недостаточности гиалуронидазы.

Остановимся подробнее на каждом типе мукополисахаридоза.

Мукополисахаридоз I H (синдром Гурлер). Основными симптомами заболевания являются: задержка психического и физического развития, умственная отсталость, грубые черты лица, пороки клапанов сердца, помутнение роговицы, низкорослость, тугоподвижность суставов. Первые признаки такого мукополисахаридоза появляются в течение первых 12 месяцев жизни младенца.

Иногда уже с самого рождения отмечается увеличение печени и селезёнки (гепатомегалия), пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Ближе к 6-12 месяцам лицо приобретает грубые черты, напоминающие гаргулью: голова становится больше, выступают лобные бугры, появляются широкие скулы, уплощается и втягивается переносица, укорачиваются носовые ходы, изменяется форма носа, ноздри выворачиваются, рот постоянно полуоткрыт, увеличивается язык, губы становятся пухлыми. Низкорослость становится заметной ближе к 2-5 годам, рост обычно ниже 100 см. Пропорции тела нарушены, шея укорочена [3] .

Очень часто у таких пациентов уменьшается подвижность крупных и мелких суставов, особенно пальцев, укорачиваются трубчатые кости, кисти рук деформируются и приобретают форму «лапы с когтями» [1] . Уменьшаются головки бедренных костей, из-за чего формируется дисплазия тазобедренных суставов. Подвздошные кости приобретают треугольную форму.

С развитием болезни к клинической картине присоединяются признаки поражения внутренних органов, сердца и сосудов, головного мозга, нервной системы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы утолщаются клапаны, уменьшается диаметр артерий, нарушается сократимость сердечной мышцы, возникают кардиомиопатии, повышается артериальное давление. В итоге развивается сердечная недостаточность .

Основными проявлениями вовлечения нервной системы являются прогрессирующее снижение умственных способностей, задержка лингвистического (языкового) развития, гипотония мышц, снижение сухожильных рефлексов, патология черепно-мозговых нервов, снижение слуха [6] . Психическое и моторное развитие запаздывает, достигает максимального развития на уровне 2-4 лет, после чего останавливается и регрессирует, иногда переходя в полную деменцию. Ухудшает ситуацию прогрессирующая гидроцефалия [1] .

Поведение пациентов с синдромом Гурлер страдает из-за когнитивных нарушений, прогрессирующей тугоухости, бессонницы, связанной с ночной обструктивной задержкой дыхания . Со временем ребёнок становится всё активнее, развивается синдром дефицита внимания , агрессия, расстройства аутистического спектра.

При деформации позвоночника, утолщении оболочек спинного мозга изменяется походка, возникает мышечная гипотония, нарушается чувство равновесия, отмечается непроизвольное мочеиспускание и задержка мочи. При тяжёлом течении заболевания возможны судороги, требующие применения антиконвульсантов.

В возрасте 5-10 лет и старше часто развивается синдром запястного канала . Данное состояние требует обязательной коррекции, в противном случае развиваются контрактуры дистальных межфаланговых суставов, пальцы теряют чувствительность, наступает парез мышц большого пальца.

Скопление полисахаридов в глоточном лимфоидном кольце, надгортаннике и трахее является причиной сужения дыхательных путей, развития обструктивных состояний, рецидивирующих инфекций дыхательных путей и среднего уха.

Для больных мукополисахаридозом I типа также характерно поражение глаз в виде прогрессирующего помутнения роговицы, пигментной дегенерации и повышения внутриглазного давления [1] .

Средняя продолжительность жизни детей с синдромом Гурлер достигает 10 лет. Частой причиной смерти становятся обструктивные заболевания дыхательной системы, острые и хронические инфекционные процессы, патология сердечно-сосудистой системы.

Мукополисахаридоз I H/S (синдром Гурлер — Шейе) является среднетяжёлой формой заболевания. К самым частым симптомам относятся нарушение движения в суставах, снижение прозрачности роговицы и низкий рост [7] .

Первые признаки проявляются к 3-8 годам. Из-за преждевременного сращения черепных швов изменяется форма черепа и нарушается рост головного мозга. Переносица уплощается и западает, губы становятся пухлыми, верхняя челюсть становится меньше, повышается оволосение, кожа утолщается.

Как правило, в течение первых 12 месяцев жизни рост нормальный, но по мере взросления скорости роста снижается и развивается низкорослость. Пропорции тела нарушаются [1] . Суставы становятся тугоподвижными, нарушается форма костей, деформируется грудная клетка, возникает кифоз, сколиоз позвоночника.

С возрастом увеличиваются миндалины, рецидивируют респираторные заболевания, воспаления среднего уха, нарушается проходимость дыхательных путей. Со стороны глаз поражается роговица: происходит её помутнение из-за накопления гликозаминогликанов [7] . Нарушение мозга сопровождается задержкой психического, моторного, лингвистического развития, в исходе развивается деменция. Отмечается гидроцефалия, пахименингит в верхних отделах позвоночника, что приводит к компрессии спинного мозга, развитию патологии в нижележащих отделах [1] . Развивается синдром запястного канала, являющийся причиной контрактур суставов. Со стороны сердечно-сосудистой системы развиваются клапанные аномалии за счёт утолщения створок, нарушение сократимости сердечной мышцы. Увеличение печени и селезенки приводит к диспропорциональному увеличению живота. Патология передней брюшной стенки проявляется пахово-мошоночными грыжами, широким пупочным кольцом с образованием грыж [6] .

Мукополисахаридоз I S (синдром Шейе, или болезнь Гурлер с поздним началом) — лёгкая форма заболевания. Отличается стёртой клинической картиной. Грубые черты лица, напоминающие гаргулью, также присутствуют, но в более лёгкой степени, чем при синдроме Гурлер. Интеллект, психическое и моторное развитие, как правило, в пределах нормы. Иногда наблюдается незначительное запаздывание развития.

Основными клиническими проявлениями являются поражения суставов, сопровождающиеся нарушением их функции, и отставание в росте [1] . Поражение костей и суставов приводит к тугоподвижности конечностей, болевому синдрому, деформации кистей по типу «лапы с когтями», «пустой стопы», вальгусу в коленных суставах (Х-образным голеням), тоннельный синдром способствует развитию контрактур.

Характерны увеличение печени, селезёнки, образование пахово-мошоночных грыж, слабости пупочного кольца [1] , болезни органов слуха и рецидивирующие инфекционные заболевания органов дыхательной системы, которые приводят к приступам ночного апноэ. Зрение страдает из-за неравномерного помутнения роговицы, повышения внутриглазного давления, пигментной дегенерации сетчатки, что более характерно для больных старше 30 лет.

Часто формируется компрессия срединного нерва, что приводит к развитию карпального туннельного синдрома, связанного со сдавлением срединного нерва между костями, мышцами и связками запястья. Клапанные пороки сердца, расширения аорты могут быть причиной развития сердечной недостаточности.

Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера) бывает тяжёлой и умеренно тяжёлой формы. Такое разделение основано на степени поражения нервной системы и возрасте, в котором проявляются первые признаки болезни.

Синдром Хантера включает в себя множество различных признаков с поражением различных органов и систем [8] . Основу клинической картины составляют нарушения центральной нервной системы, проявляющиеся задержкой умственного развития, огрубление черт лица, низкорослость, нарушение подвижности суставов.

Большинство симптомов схожи с I типом болезни: грубые черты лица, напоминающие гаргулью, увеличенная мозговая часть черепа, выступающий лоб, уплощённая запавшая переносица, плоский нос с укороченными носовыми ходами, выворачивающиеся ноздри, приоткрытый рот, увеличенный язык, толстые губы, низкий рост, укороченная шея, тугоподвижность суставов, повышенное оволосение, пахово-мошоночные и пупочные грыжи. Отличается запоздалым прорезыванием зубов, длинными густыми ресницами, широкими густыми сросшимися бровями [8] . При прогрессировании заболевания волосы осветляются и выпрямляются, становятся сухими и жёсткими.

Для синдрома Хантера характерна сыпь в виде мелких узелков, группирующихся на спине, плечах и бёдрах. Её появление связано со скоплением мукополисахаридов в дерме.

За счёт укорочения и расширения пястных костей, развития пястного тонельного синдрома кисть приобретает когтистую форму. По мере прогрессирования заболевания формируется кифосколиоз, деформируются тазобедренные суставы, возникают различные костные аномалии, увеличивается размер турецкого седла — углубления в клиновидной кости черепа.

Рецидивирующие инфекции органов дыхания и слуха, увеличение миндалин приводят к тугоухости, апноэ во сне. Поражение глаз проявляется помутнением роговицы (реже, чем при других типах болезни), пигментной дегенерацией сетчатки, а при тяжёлых формах происходит дистрофия сетчатки и отёк диска. При развитии внутричерепной гипертензии наблюдается отёк зрительного нерва.

Психическое развитие начинает отставать в возрасте 1,5-3 лет. При тяжёлых формах заболевания к 8-10 годам появляется тяжёлая умственная отсталость и эпилепсия, которая трудно поддаётся лечению. Иногда формируется сообщающаяся гидроцефалия, парезы, потеря чувствительности в конечностях. Известны случаи сдавления спинного мозга, связанные с увеличением толщины оболочек, нестабильностью атлантоаксиального сустава (между затылочной костью и первым шейным позвонком). Это приводит к мышечной слабости, недержанию мочи, задержке мочеиспускания и неуклюжести [6] . Из-за поражения ствола головного мозга нарушается глотание и подвижность нижней челюсти. Возможны псевдобульбарные и бульбарные параличи (связанные с поражением продолговатого мозга).

Большую трудность представляют поведенческие нарушения: гиперактивность, агрессия, упрямство. Часто ухудшают ситуацию проблемы со сном, нарушения слуха. Со временем присоединяются расстройства аутистического спектра. Эти состояния трудно поддаются коррекции. При тяжёлом течении заболевания развивается деменция.

Поражение сердечно-сосудистой системы проявляется клапанными пороками сердца, кардиомиопатией.

С раннего детского возраста отмечается увеличение печени и селезёнки, нарушение переваривания пищи и моторики кишечника. Увеличение языка и поражение височно-нижнечелюстного сустава приводят к нарушению глотания.

Мукополисахаридоз III типа (синдром Санфилиппо) отличается от других тем, что при нём гликозаминогликаны скапливаются по большей части в тканях мозга, а не в соединительной ткани. Самые яркие клинические признаки: задержка психического развития, маловыраженное поражение суставов, лёгкое огрубление черт лица [2] .

Первые проявления возникают на втором году жизни: низкорослость, умеренная тугоподвижность суставов, увеличение печени и селезёнки [9] . До 3 лет дети обычно развиваются в пределах нормы, а затем утрачиваются ранее приобретённые моторные и речевые навыки, нарушается психическое развитие. В дальнейшем возникает нарушение поведения, грубое нарушение психики, переходящее в деменцию. Речь, как правило, не формируется.

Характерны черепно-лицевые изменения: увеличенные лобные бугры, низкие надбровные дуги, широкая спинка носа, густые сросшиеся брови, густые ресницы, сухие и жёсткие волосы, повышенное оволосение [2] .

Мукополисахаридоз IV типа (синдром Моркио) сопровождается значительными деформациями костной системы, которые затрагивают в основном руки, ноги и грудную клетку.

В первые месяцы жизни ребёнка признаки заболевания отсутствуют, клиническая картина проявляется только в возрасте 1-3 лет. К 7-8 годам симптомы болезни становятся наиболее яркими. Характерна низкорослость, задержка физического развития. Кожа толстая, малоэластичная. Лицевые признаки: широкий рот, укороченный нос, редкие зубы, дисплазия эмали зубов.

Мышцы гипотоничны, грудная клетка деформирована, отмечается кифосколиоз грудного и поясничного отделов позвоночника. Интеллект не страдает [3] . Суставы тугоподвижны, нередко развиваются контрактуры. Часто появляется шейная миелопатия — поражение волокон спинного мозга с нарушением проведения нервного импульса. Иногда развивается тугоухость. Отмечается слабость апоневроза передней брюшной стенки с образованием грыж [3] .

Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото — Лами) имеет разнообразные проявления, которые прогрессируют с разной скоростью. Характерна низкорослость, снижение зрения, грубые черты лица, тугоухость, снижение подвижности суставов, увеличение печени и селезёнки, поражение сердечно-сосудистой системы и органов дыхания. Интеллект, как правило, в пределах нормы.

Черты лица напоминают гаргулью. Нарушены пропорции тела, формируется карликовость. Суставы деформированы, множественные деформации костей приводят к инвалидизации. Отмечается нарушение развития тел грудных позвонков, их переломы при незначительной нагрузке. Часто возникает сдавление спинного мозга, связанное с нестабильностью шейного отдела позвоночника. Иногда развиваются клапанные пороки сердца, приводящие с сердечной недостаточности. Со стороны желудочно-кишечной системы наблюдается синдром раздражённого кишечника, увеличение печени и селезёнки.

Мукополисахаридоз VII типа (синдром Слая) проявляется увеличением печени и селезёнки, образованием пахово-мошоночных или пупочных грыж, низкорослостью, деформацией грудной клетки, кифосколиозом в поясничном и крестцовом отделах позвоночника, искривлением нижних конечностей, рецидивирующими респираторными заболеваниями, грубыми чертами лица с широко расставленными глазами, уплощённой переносицей и вывернутыми вперёд ноздрями. Иногда наблюдаются клапанные пороки сердца и кардиомиопатия.

Осложнения мукополисахаридоза

Основными осложнениями течения мукополисахаридозов различных типов являются тяжёлые рецидивирующие респираторные инфекции (риниты, синуситы, отиты, ОРЗ), приводящие к дыхательной недостаточности, патология сердечно-сосудистой системы и поражение головного мозга.

Сам мукополисахаридоз не приводит к смерти. Больные чаще всего умирают в результате сердечной и дыхательной недостаточности, которые развиваются на фоне заболевания [5] .

Диагностика мукополисахаридоза

Диагностика основана на определении характерных клинических (внешних) признаков и изучении активности гликозаминогликанов в крови. Последнее исследование проводится следующим образом: на специальные бланки с фильтровальной бумагой капается капиллярная кровь пациента, затем высушивается и отправляется в лабораторию, где проводится ферментный анализ. Возможно определение концентрации гликозаминогликанов в моче, но часто встречаются ложные результаты [4] [14] .

Также в рамках диагностики проводится генетическое исследование. Оно заключается в поиске мутаций в определённых генах, отвечающих за развитие мукополисахаридозов.

Дополнительная диагностика заключается в поиске поражений органов и систем с помощью различных исследований:

• УЗИ — выявляет увеличение печени и селезёнки, пороки развития сердца и увеличение его размеров;
• рентгенография — выявляет патологию костей и суставов;
• электрокардиография — выявляет кардиомиопатию, патологию сократимости и проводимости;
• электромиография — позволяет диагностировать нарушения в проведении возбуждения по нервным волокнам к мышцам;
• аудиометрия — помогает выявить проблемы со слухом [5][14] .

При проведении рентгенологических исследований в случае мукополисахаридоза I H типа выставляется диагноз «множественный дизостоз» — нарушения развития костей. Диафизы длинных трубчатых костей расширены, при рентгенологических исследованиях отмечается изменение структуры метафизов и эпифизов. Ключицы короткие и толстые, рёбра приобретают форму весла, части, расположенные ближе к позвоночнику, сужены, а передние — толстые и широкие [1] . Фаланговые кости рук и ног укорочены, имеют форму трапеции, диафизы широкие.

Формируются уплощение позвонков, сколиоз, кифосколиоз. Позвонки в поперечнике широкие, но они низкие. В деформированных участках отмечается недоразвитие поперечных отростков либо их «языкообразная» трансформация.

До рождения мукополисахаридоз и другие хромосомные нарушения можно обнаружить с помощью амниоцентеза (исследования околоплодной жидкости) или биопсии хориона (слоя плаценты). Также риск появления мукополисахаридоза у младенца можно определить ещё до зачатия. Для этого родителям нужно пройти генетический анализ [14] .

Лечение мукополисахаридоза

Симптоматическое лечение заключается в устранении грыжи, удалении миндалин и ортопедической хирургии. Проводится коррекция искривлений позвоночного столба при помощи транспедикулярной фиксации металлическими конструкциями, исправление деформаций костей и суставов, коррекция грудной клетки. Это позволяет облегчить болевой синдром, уменьшить риск сдавления спинного мозга. Также проводится шунтирование желудочков головного мозга при гидроцефалии.

Патогенетическое лечение, направленное на причину болезни, возможно при помощи трансплантации костного мозга и стволовых гемопоэтических клеток и заместительной ферментной терапии [5] . Трансплантация возможна от родственного донора либо из стволовых клеток пуповинной крови родственного донора после проведения химиотерапевтической или лучевой супрессии. Данный вид лечения не получил широкого распространения из-за высокого риска осложнений (инвалидизации или смерти). Заместительная ферментная терапия способна остановить прогрессирование заболевания, частично улучшить уже сформированные патологии. Применение такой терапии позволяет добиться регресса заболевания и существенно улучшить прогноз жизни.

В настоящее время ферментная терапия разработана только для некоторых типов мукополисахаридозов. При I типе используется альдуразим . Он представляет собой рекомбинантную человеческую альфа-L-идуронидазу. Препарат вводится внутривенно каждую неделю в течение 4-х часов [4] . Для мукополисахаридоха II типа показана элапраза [2] .

Мукополисахаридозы относятся к редким заболеваниям, поэтому препараты для их лечения выделяются на государственном уровне и предоставляются пациентам в рамках оказания бесплатной медицинской помощи [5] . В некоторых случаях заместительная терапия является пожизненной [14] .

Прогноз. Профилактика

При отсутствии должного лечения прогноз неблагоприятный, так как больные погибают от осложнений. Практически всегда заболевание приводит к инвалидизации. Однако всё зависит от типа заболевания. В некоторых случаях пациенты могут жить так же долго, как и здоровые люди [14] .

Профилактика заключается в генетическом консультировании пар, вступающих в брак, особенно при отягощённом семейном анамнезе.

Возможно проведение преимплантационной генетической диагностики в циклах ЭКО у пар с высоким риском рождения ребёнка с мукополисахаридозом либо генетическая диагностика на ранних сроках беременности с возможностью прерывания беременности при выявлении заболевания у плода.

Перспективным является создание генетических паспортов, выбор партнёра с отсутствием соответствующих мутаций.

Мукополисахаридоз II типа у детей

Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к мультиорганному поражению. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

Мукополисахаридоз II типа наследственная лизосомная болезнь накопления, с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, которая характеризуется снижением активности лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы (I2S), вызванным мутацией в гене IDS. Дефицит фермента приводит к накоплению ГАГ в лизосомах, преимущественно фракций гепаран- и дерматансульфата и проявляется прогрессирующими психоневрологическими нарушениями, поражением паренхиматозных органов гепатоспленомегалией, сердечно-лёгочными расстройствами, костными деформациями [1-3].

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

— 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN — 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

• Подключено 300 клиник из 4 стран

• 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

В зависимости от первичного генетического дефекта, приводящего к снижению активность лизосомных ферментов выделяют несколько типов мукополисахаридозов (табл.1)

Таблица 1 — Классификация (номенклатура) МПС.

Этиология и патогенез

В основе болезни лежит дефицит или отсутствие фермента идуронат-2-сульфатазы (iduronate-2-sulfatase — I2S) [1-3].

Тип наследования: Тип наследования болезни Хантера — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Болезнью Хантера страдают, как правило, только мальчики, однако к настоящему моменту описано 7 случаев заболевания у девочек гетерозигот, связанных с инактивацией второй, нормальной, Х-хромосомы или из-за структурных изменений хромосомы.

Эпидемиология

МПС II типа встречается с популяционной частотой 1:140 000 — 1:156 000 живых новорожденных мальчиков.

Клиническая картина

Cимптомы, течение

Клиническая картина болезни Хантера разнообразна [1-5]. Выделяют тяжелую и умеренно-тяжелую формы, в зависимости от вовлечения нервной системы и скорости прогрессирования заболевания. Однако, эта классификация достаточно условна. Однако эта классификация в достаточной степени условна и заболевание представляет континуум клинических фенотипов, отличающихся по своей тяжести, вовлечения в патологический процесс различных систем органов и скорости прогрессирования.

Основные клинические проявления: задержка психомоторного развития (для тяжелых форм), грубые черты лица, задержка роста, тугоподвижность суставов.

Внешний вид пациента: Характерны изменения черт лица по типу«гаргоилизма», которые становятся очевидными к концу первого -второго года жизни: макроцефалия, выступающие лобные бугры, запавшая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, пухлые губы. У пациентов отмечается задержка роста, короткая шея, контрактуры суставов, гипертрихоз, грыжи, позднее прорезывание зубов, отмечаются низкий рост волос на лбу, длинные густые ресницы и брови. С возрастом волосы становятся более жесткими, прямыми и светлыми (цвета соломы).

Кожные покровы: для данной формы мукополисахаридоза характерно узелково-папулёзное поражение кожи, преимущественно в области лопаток, наружных и боковых поверхностей плеч и бёдер. Эти изменения обусловлены отложением липидов и гликозаминогликанов в дерме.

Костная система: отмечается деформация кисти по типу «когтистой лапы». Характерны кифоз, деформирующий остеоартроз тазобедренных суставов, множественный дизостоз , увеличение турецкого седла.

Органы дыхания: характерны частые респираторные заболевания; повторные отиты, часто приводящие к прогрессирующей потере слуха [4]; обструктивные заболевания дыхательных путей.

Органы зрения: пигментная дегенерация сетчатки, Для болезни Хантера менее характерно помутнение роговицы, в отличие от МПС I и VI типов. У пациентов с тяжелой формой МПС II часто выявляется дистрофия сетчатки, приводящая к нарушению периферического и снижению сумеречного зрения [5]. Возможен отек диска зрительного нерва, обусловленный повышением внутричерепного давления. Редко встречается глаукома.

Центральная нервная система: задержка психомоторного и речевого развития выражена с 1,5-3 лет. При тяжелой форме заболевания 8 годам развивается тяжелая умственная отсталость. Характерно наличие судорог (особенно при тяжелой форме); Симптоматическая эпилепсия развивается, как правило, при тяжелом или среднетяжелом течении заболевания. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками она встречается крайне редко. Судороги характеризуется полиморфной клинической картиной с развитием разнообразных фокальных и вторично-генерализованных пароксизмов. Ранними клиническими проявлениями судорожного синдрома могут быть простые абсансы с кратковременным угнетением или потерей сознания и сопутствующими двигательными или вегетативными расстройствами. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Появление судорог требует проведения оценки неврологического статуса. При прогрессировании заболевания часто наблюдаются генерализованные тонико-клонические пароксизмы, которые обычно хорошо поддаются монотерапии антиконвульсантами. Противосудорожная терапия требует индивидуального подхода и иногда длительного подбора дозы препарата. Часто необходимо ведение пациента на более низких дозах антиконвульсантов в связи с плохой переносимостью стандартных доз противосудорожных препаратов.

Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, появлении головной боли, нарушении зрения.

Описаны также случаи сдавления спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

Карпальный тоннельный синдром – это частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 3 до 10 лет. В начальной стадии заболевания возникают онемение пораженной кисти, трудности выполнения тонких движений, снижение чувствительности пальцев кисти. Эти симптомы редко отмечаются ребенком и не расцениваются родителями как патологические. Позже появляются парестезии, чувство покалывания в кончиках пальцев кисти и со временем процесс может распространяться на предплечье и плечо. Пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Нарушения глотания: костные изменения приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать. Нарушения глотания отмечаются при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания и связаны с функционированием стволовых отделов головного мозга. При нарушении их работы наблюдаются признаки псевдобульбарного или бульбарного параличей. Симптомы дебютируют с редких поперхиваний твердой пищей, гиперсаливации, развиваются постепенно и, в конечном итоге, приводят к грубому нарушению функции глотания или полному ее исчезновению. Отсутствие правильной регуляции акта глотания приводит к забросу пищи, слюны в трахею и бронхиальное дерево и развитию вторичной инфекции в виде рецидивирующих аспирационных бронхитов и пневмоний. Это усугубляет дыхательные нарушения, являющиеся следствием отложения мукополисахаридов в верхних и нижних дыхательных путях.

Поведенческие нарушения — гиперактивность, расторможенность, агрессивность и упрямство, как правило, имеют место у детей со среднетяжелой и тяжелой формами мукополисахаридозов. Проблемы с поведением значительно влияют на повседневную жизнь ребенка и его социальную адаптацию. Появляясь на втором году жизни, они продолжаются вплоть до 8 — 12 лет. Регресс когнитивных функций наряду с тяжёлой потерей слуха, расстройством сна, особенно обусловленным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребенка. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты, отмечается постепенная потеря навыков экспрессивной и импрессивной речи. Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. В дальнейшем прогрессирование нейродегенеративных изменений приводит к деменции, двигательным нарушениям, что нивелирует особенности поведения.

Сердечно-сосудистая система: характерно поражение клапанов сердца. Наиболее часто отмечается формирование порока митрального клапана, на втором месте поражение аортального, затем трикуспидального и клапана легочной артерии. Кардиомиопатия наблюдается гораздо реже, чем клапанные пороки.

Желудочно-кишечная система: вследствие ограничения объема движения нижней челюсти и затруднения разжевывания пищи, гипертрофии миндалин, макроглоссии развиваются нарушение акта глотания и слюнотечение, возможна диарея, связанная с накоплением ГАГ в нервных клетках пищеварительного тракта. С возрастом часто развиваются запоры. С ранних лет отмечается гепатоспленомегалия. Характерны пупочная и паховая грыжи.

Диагностика

Диагноз МПС II устанавливается на основании совокупности клинических данных, результатов лабораторного исследования и молекулярно-генетического анализа [1-3].

• При сборе анамнеза и жалоб следует обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

Источник https://www.krasotaimedicina.ru/diseases/children/hunter-syndrome

Источник https://probolezny.ru/mukopolisaharidoz/

Источник https://diseases.medelement.com/disease/%D0%BC%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%BF%D0%BE%D0%BB%D0%B8%D1%81%D0%B0%D1%85%D0%B0%D1%80%D0%B8%D0%B4%D0%BE%D0%B7-ii-%D1%82%D0%B8%D0%BF%D0%B0-%D1%83-%D0%B4%D0%B5%D1%82%D0%B5%D0%B9-%D1%80%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8-%D1%80%D1%84/15889